INR si scrive in maiuscolo: è la sigla di International Normalized Ratio; nei referti russi lo stesso rapporto si chiama МНО. Il numero è adimensionale e si scrive senza unità, con uno o due decimali: INR 2,4, e non «2,4 sec» né «2,4 %».
L'INR non è il tempo di protrombina: i secondi dipendono dal reagente e dallo strumento, mentre l'INR ne è depurato apposta. E non è nemmeno l'attività protrombinica secondo Quick in percentuale, la cui scala è inversa: più il sangue è anticoagulato, più la percentuale è bassa e più l'INR è alto.
Dentro una goccia di sangue con il simbolo INR crescono sottili filamenti chiari di fibrina che poi scompaiono, e due globuli rossi ondeggiano nel plasma finché il coagulo non li cattura. La goccia pulsa di luce, a destra scorre il cronometro del coagulometro, e il cursore della scala INR in basso arriva a 2,5, al centro dell'intervallo terapeutico verde 2,0—3,0.
Scheda dell'unità
rapporto adimensionale · coagulazione scheda 1/1 · rev. 2026-09Rapporto internazionale normalizzato INR
Grandezza adimensionale · rapporto tra tempi di protrombina elevato alla potenza ISI
Un numero nato perché le stesse compresse valessero ovunque allo stesso modo
Negli anni 1970 un paziente in terapia con warfarin a Manchester e uno a Boston facevano lo stesso esame — il tempo di protrombina, cioè i secondi che il plasma impiega a coagulare — e i medici di entrambe le città cercavano di allungarlo da due a due volte e mezza. Ma i laboratori britannici usavano un reagente sensibile, ricavato da cervello umano, quelli nordamericani uno poco sensibile, da cervello di coniglio, e lo stesso «il doppio del normale» a Boston richiedeva una dose sensibilmente più alta: così i pazienti americani sanguinavano più spesso, pur seguendo tutti la stessa regola.
Nel 1983 l'OMS propose una soluzione simile a quella con cui i metrologi riconducono gli strumenti a una stessa classe di precisione: ogni reagente riceve un indice di sensibilità di targa, l'ISI, determinato per confronto con il riferimento internazionale, e il rapporto tra i tempi viene elevato a questa potenza. Il risultato, l'INR, deve venire identico qualunque reagente usi il laboratorio.
La scheda analizza lo stesso sangue con quattro reagenti, mostra perché la correzione è un esponente e non un fattore moltiplicativo, e che cosa succede se l'ISI è assegnato in modo impreciso.
01 · Definizione
tempo di protrombina · MNPT · ISIL'INR è il rapporto tra il tempo di protrombina del paziente e il tempo di protrombina normale medio dello stesso laboratorio, l'MNPT, elevato alla potenza ISI, l'indice di sensibilità del reagente. Il tempo di protrombina è il numero di secondi che passano dall'aggiunta al plasma di tromboplastina e calcio alla comparsa del coagulo, e l'MNPT è la media geometrica di questo tempo in venti o più persone sane, con lo stesso reagente e lo stesso strumento.
L'ISI si determina con una calibrazione: plasmi di persone sane e di pazienti in terapia con warfarin vengono misurati sia con il reagente in esame sia con la tromboplastina di riferimento dell'OMS, e si traccia la relazione tra i logaritmi dei tempi. I punti si dispongono su una retta la cui pendenza è proprio l'ISI, e poiché la retta è tracciata in scala logaritmica, la correzione del rapporto non risulta un fattore moltiplicativo ma un esponente.
Al reagente di riferimento si attribuisce per definizione un ISI di 1,0; quanto meno un reagente è sensibile alla riduzione dei fattori della coagulazione, tanto meno allunga il tempo e tanto più alto è il suo ISI. I moderni reagenti ricombinanti hanno un ISI vicino all'unità, quelli vecchi di coniglio arrivavano a 2,5, e allora la differenza in secondi tra due laboratori raggiungeva una volta e mezza.
Secondi diversi, un solo numero
Lo stesso plasma del paziente viene distribuito in quattro cuvette con tromboplastine diverse, e un cronometro comune in alto avvia tutte e quattro le prove insieme. In ogni cuvetta oscilla la sfera d'acciaio di un coagulometro meccanico: finché il plasma è liquido si muove liberamente, ma quando si forma il coagulo e crescono i filamenti di fibrina la sfera si ferma e la cuvetta registra il proprio tempo. Sotto le cuvette: i secondi, il rapporto semplice con l'MNPT e l'INR dopo l'esponente ISI.
ISI {isi} · MNPT {mnpt}
Un reagente con il suo certificato
Come sulla targa di un amperometro è indicata la classe di precisione, così sulla confezione della tromboplastina è indicato l'ISI, ed entrambi i numeri si ottengono per confronto con un riferimento, non con un calcolo basato sulla costruzione. La differenza è che la classe di precisione avverte soltanto di un possibile errore, mentre l'ISI entra direttamente nella formula del risultato, e se è assegnato in modo errato sarà errato ogni INR del laboratorio. Per questo le raccomandazioni ISTH chiedono di verificare l'ISI localmente per ogni coppia «reagente e strumento», e un errore del dieci per cento nell'indice, con un INR intorno a tre, sposta il risultato di quasi l'undici per cento.
02 · Conversione
secondi in INR · INR in secondi · errore dell'ISIDai secondi all'INR e ritorno
Inserisci il tempo di protrombina in secondi e scegli il reagente: la scheda calcolerà l'INR, mostrerà quale INR darebbero gli stessi secondi con altri reagenti, quanti secondi servono per i valori obiettivo e quanto sposta il risultato un ISI impreciso.
Regola da ricordare: i secondi senza il nome del reagente non significano nulla, l'INR senza i secondi significa tutto.
L'INR è stato ideato e calibrato per le persone che assumono antagonisti della vitamina K, soprattutto il warfarin. Con gli anticoagulanti orali diretti e nelle malattie del fegato non riflette il grado di anticoagulazione, anche se il laboratorio lo stampa, perciò questi valori non vanno confrontati con l'intervallo 2,0—3,0.
| {k} | {v} | {note} |
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04 · Strumenti di misura
provetta · sfera · luce · strisciaQuattro modi di accorgersi del coagulo
Il cronometro e la mano del tecnico
Nel 1935 Armand Quick teneva una provetta di plasma a bagnomaria a 37 °C, aggiungeva tromboplastina e calcio, avviava il cronometro e inclinava la provetta una volta al secondo finché il plasma non smetteva di scorrere. Il metodo restò manuale per mezzo secolo, e le differenze di occhio e di gesto tra i tecnici aggiungevano la loro parte alla dispersione che poi si dovette ricondurre a un solo numero.
La sfera che si impantana
Nella cuvetta con il plasma c'è una sfera d'acciaio che un campo magnetico alternato fa rotolare sul fondo; finché il plasma è liquido l'ampiezza delle oscillazioni è costante, ma appena i filamenti di fibrina afferrano la sfera l'ampiezza crolla, e lo strumento registra il tempo. Il metodo meccanico non teme il plasma torbido, itterico o lipemico, in cui uno strumento ottico fatica a distinguere il coagulo.
Il coagulo visto come un'ombra
I grandi analizzatori di laboratorio seguono la luce che attraversa la cuvetta: la fibrina che si forma la diffonde, e la curva di trasmissione scende a gradino. Lo strumento trova il punto di flesso e lo chiama tempo di protrombina, e intanto riesce a elaborare in un'ora centinaia di campioni, applicando a ciascuno lo stesso ISI della propria coppia «reagente e strumento».
L'INR senza laboratorio
I coagulometri portatili misurano la coagulazione di una goccia di sangue intero su una striscia reattiva, per lo più per via elettrochimica, dalla variazione di corrente quando si forma la trombina, e stampano subito l'INR, ricalcolato con l'ISI del lotto di strisce. Le persone con valvole cardiache meccaniche li usano a casa e regolano la dose da sole, e gli studi hanno mostrato che con questo autocontrollo le trombosi sono meno frequenti che con rare visite in laboratorio.
05 · Regole di scrittura
numero · secondi · intervalloL'INR senza unità, i secondi con il reagente
L'INR si scrive come numero nudo, il tempo di protrombina in secondi insieme ai valori normali del laboratorio, e l'intervallo obiettivo con i due limiti separati da un trattino.
La prima riga a destra attribuisce secondi a un rapporto adimensionale, la seconda trasforma l'intervallo in percentuali, la terza ricava l'INR dai secondi senza conoscere né l'MNPT né l'ISI, e la quarta dà all'indice, che è un esponente, la dimensione di un tempo. La quinta scrive il russo МНО con lettere latine, così una ricerca nel referto non lo troverà, e la sesta applica l'intervallo del warfarin a un farmaco per cui l'INR non è calibrato.
06 · Unità vicine
secondo · UI · protrombina secondo QuickL'INR ha tre vicini: il secondo, in cui si misura il tempo di coagulazione stesso, l'unità internazionale, con cui si dosano l'eparina e i fattori della coagulazione, e la protrombina secondo Quick in percentuale, che esprime lo stesso campione come frazione del plasma normale.
Il tempo di protrombina: l'INR nasce dal rapporto tra due di questi tempi.
La stessa idea del riferimento OMS, ma per l'attività dell'eparina e dei fattori della coagulazione.
Frazione del plasma normale secondo la curva di calibrazione; scende quando l'INR sale.
07 · Sezione storica
archivio · dal meliloto ammuffito all'OMSCome una malattia delle mucche è diventata una compressa, e la compressa un numero
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Quanti secondi dà un INR di 2,5
L'altezza della colonna è il tempo di protrombina con INR 2,5 e MNPT 12 s per reagenti con ISI 1,0, 1,3, 1,8 e 2,3, scala da zero a 30 s; calcolato con la formula PT = MNPT · INR^(1/ISI). La cornice passa in rassegna i reagenti uno dopo l'altro.
Dal rapporto tra i tempi questo sangue sembrerebbe insieme 2,5 e 1,5, e solo l'esponente ISI riconduce le quattro colonne a un unico numero.
Perché la correzione è un esponente e non un fattore
Quando gli stessi plasmi si misurano con due reagenti e si riportano i logaritmi dei secondi l'uno contro l'altro, i punti si dispongono su una retta, ma la sua pendenza non è uguale a uno: un reagente poco sensibile allunga il tempo più lentamente, e a ogni passo del riferimento corrisponde solo una parte del suo passo. Una retta nei logaritmi significa una relazione di potenza tra i tempi stessi, e perciò, per tradurre il rapporto di un reagente nel rapporto di un altro, bisogna elevarlo a una potenza pari al rapporto tra le pendenze.
Alla tromboplastina di riferimento dell'OMS è stata attribuita una pendenza pari a uno, e allora l'esponente per qualunque reagente è semplicemente la sua pendenza rispetto al riferimento, l'ISI. Il rapporto elevato a questa potenza diventa il rapporto che avrebbe dato il riferimento, e i laboratori di tutto il mondo cominciano a parlare con un solo numero.
Anche il riferimento va sostituito: il reagente originale da cervello umano è esaurito da tempo, e ogni nuovo lotto del riferimento OMS viene calibrato sul precedente, così l'INR, come l'unità internazionale, si regge su una catena di confronti che risale a un'unica confezione degli anni 1970.
Le sette unità di base del SI
Catalogo delle grandezze
Medicina
Una goccia d'acido cambia il colore del succo, il sale colora la fiamma, l'acqua gela con un colpo. Sotto, tutte le schede di Simetrium, per disciplina e in ordine alfabetico.
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